腸内乳酸菌とプロバイオティクスの
免疫系に対する作用 ―その現在と未来

はじめに

 人類の誕生と同時に乳酸菌はわれわれの腸内に棲みつき共生し、健康を守ってきた。そして体の外の乳酸菌は、ヨーグルト、納豆、そして酒をつくり出した。乳酸菌はわれわれに生きる力と楽しみを与えてくれているのである。
 そして今、多くの人が乳酸菌に注目している。
 その理由は、最近になって乳酸菌と人間に密接な共生関係があることが科学的に実証されたからである。そして、この共生関係の成否が健康状態を大きく左右することがわかってきたからである。そして、われわれが食生活で日常的に摂っている発酵食品の多くは、乳酸菌とわれわれの共生関係をうまく利用したものである。膨大な数の微生物のなかでこれほどわれわれに優しく友好的なものは乳酸菌をおいて他にない。
 本稿では、この乳酸菌のうち腸内に生息する乳酸菌とその生菌製剤であるプロバイオティクスの生体に対する作用を免疫系を中心に述べたい。

腸内乳酸菌について

 腸内に生息する細菌は約500種、100兆個、そして、その重量は1kgに達する。そのほとんどは大腸に生息する嫌気性菌である(図1)。
 ヒト腸内細菌の代表的なものはビフィズス菌、ラクトバチルス菌の乳酸菌であり、そのほか、バクテロイデス菌、クロストリジウム菌、大腸菌などである。前2者はグラム陽性菌で、後の3者はグラム陰性菌である。
 腸内におけるこれら菌の種類や量(腸内微生物相(microbiota))は変動する。
 その第一は個人の免疫的性質の違いである。菌が共生できるか排除されるかはヒトの免疫に関する遺伝のタイプで決められていると考えられる。
それ以外にも食生活、ストレス、年齢、薬品も腸内微生物相形成に重要な影響を与える。
 ビフィズス菌とラクトバチルス菌の乳酸菌はわれわれのからだに良い影響を与える有益菌である。その腸内での数と種類は健康の維持に重要な影響を与える。これら有益菌は、たとえば、感染症、アレルギー、下痢、胃腸疾患などの発症を防いでいる。最近では生活習慣病、特に肥満との関係について研究が相ついで発表されている。
図1 腸内共生菌は大腸に多い

腸管免疫系について

 次に、腸内乳酸菌と最も関係の深い生体の調節作用である腸管の免疫系について述べる。
 食品成分は腸に達すると、そこにある腸管免疫系に作用し、さらにその後全身免疫系に影響を及ぼす。腸内乳酸菌にも重要な影響を与える。
 腸管免疫系を構成する細胞の数は全免疫系の50%を超える体内最大のものである。また抗体も同様に50%を超える。そして、腸管免疫系でつくられる抗体では免疫グロブリン(IgA)が最も多い。このIgAは腸管に入ってくるさまざまな病原細菌などを排除する。また、大量に腸管に達する食品抗原によって時によっては起こされる過敏な免疫現象すなわち食品アレルギーを起こさないしくみ、すなわち、経口免疫寛容の誘導にも腸管免疫系が関与している(図2)。
 このような特異的な免疫応答を支える腸管免疫系では、腸管上皮(いわゆる消化吸収細胞でもある)、腸管上皮間リンパ球、パイエル板、粘膜固有層などが相互間で連絡を取りながら免疫機能を維持している。
 上皮細胞には免疫応答における抗原提示機能のあることが知られている。そしてこの細胞の表面にはさまざまな物質を認識するレセプター、例えばToll様レセプター*などが発現している。このレセプターを通して過剰な炎症反応を防いだり、生じた傷を修復するシグナルを発信する。
 腸管免疫系において、パイエル板も重要な役割を果たしている。パイエル板は主として小腸に点在するリンパ組織であり、マウスでは6?12個、ヒトでは180?240個存在する。このパイエル板には腸管腔側に、M細胞と呼ばれる独特の細胞があり、これを通して細菌などを主とした大きな抗原が侵入する。そしてパイエル板のなかには抗原提示細胞、T細胞、B細胞などの免疫応答に必要な細胞が揃っており、侵入した抗原に対してIgAを産生するB細胞を誘導する。このB細胞は体内を循環し、腸管、気管支、鼻、乳腺に移行し、そこでIgAを産生し粘膜よりの病原菌の侵入を防ぐ。
図2 腸の免疫系は危険なものだけを攻撃する

*Toll様レセプター(Toll-like receptor:TLR)
 哺乳類における最近を認識する免疫のしくみとして発見された。このTLRはマクロファージ、樹状細胞、B細胞などの主に抗原提示細胞に発現している。TLRは現在までにヒトにおいて10種類以上が同定されている。そのうちTLR2はグラム陽性菌由来のリポペプチド、ペプチドグリカンを、TLR3は2本鎖RNA、TLR4はグラム陰性菌由来のリポ多糖、TLR5は鞭毛たんぱく質であるフェラジェリン、TLR7、8は抗ウィルス薬であるイミダゾキノリン、TLR9は細菌由来の非メチル化DNAをそれぞれ認識する。TLRを介したシグナルは、IL-1、IL-6、IL-12、TNF-αなどの炎症性サイトカインやIL-8をはじめとするケモカインの産生や細胞表面共刺激分子の発現を誘導し、続いて起こる免疫反応の誘導に関与している。腸管免疫系においても腸内細菌の認識にTLRが関与している。

腸内乳酸菌と腸管免疫系の発達

 腸内細菌は宿主の腸管の生理状態に大きな影響を与える。無菌動物と通常動物を比較することにより明らかにされている。
 たとえば、腸管免疫系において無菌マウスではパイエル板が未発達であり、腸管上皮間リンパ球の細胞数や種類が異なり粘膜固有層中のIgA産生細胞数も少ない。また、無菌マウスで経口免疫寛容が誘導されにくい。
 以上のことは、腸管免疫系の組織や機能の発達に腸内細菌が大きな役割を果していることを示している。
 また、ビフィズス菌、ラクトバチルス菌などの腸内乳酸菌は有益菌として、腸管の免疫系、神経系、そして内分泌系などの正常状態の維持に貢献しており、われわれの健康状態はこれらの乳酸菌によって維持されている。

腸内乳酸菌と免疫およびアレルギー

 腸内乳酸菌は免疫系に作用して、炎症などで生じている傷などを修復、正常状態を保つ働きがある。
 また次の例も腸内乳酸菌の働きと考えられる。アレルギー患者の増加に腸内微生物相の変動が関与しているケースである。
 健常児とアレルギー患児の腸内細菌構成を比較した結果、健常児では腸内乳酸菌のビフィズス菌やラクトバチルス菌が多く、アレルギー患児にはクロストリジウム菌が多いという(図3)。
 おそらく、これら腸内乳酸菌が直接腸管免疫系に対し、免疫細胞の表面レセプターを通じて、情報を送り、アレルギーが起こりにくい状態を誘導しているものと思われる。
 これ以外にも様々な疾病や肥満の予防にも腸内乳酸菌が働いている。
図3 アレルギー児の腸内乳酸菌

プロバイオティクス乳酸菌の作用

 プロバイオティクスの健康維持への働きが注目を浴びている。プロバイオティクスとは、われわれのからだに有益な働きをする生きた微生物のことである。特に腸内細菌由来のものを意味することもある。ヨーグルトなどのはっ酵乳等に含まれている乳酸菌や乳酸菌の生菌製剤はその代表的なものである。
 このプロバイオティクスの機能は多岐にわたる。たとえば、期待されている機能・効果としては、腸の運動を活発にして便秘を解消したり、下痢の症状を改善したり、感染を予防したり、あるいはアレルギー症状の改善、炎症性大腸炎の改善などが挙げられている。

プロバイオティクスの感染・アレルギー予防作用

 プロバイオティクスの感染に対する予防作用として、免疫系で重要な働きをしているナチュラルキラー細胞の活性化が認められている。さらに、プロバイオティクスの投与によって風邪の発症頻度が減少するといわれている。
 前述したように、腸内乳酸菌の減少はアレルギー発症には関連していることが明らかとなっている。すなわち、腸内乳酸菌の減少は免疫系のバランスをアレルギー発症しやすい状態に移行させることによると考えられる。したがって腸内乳酸菌を投与することよってアレルギーを起こしにくい状態に移行させることも可能であると考えられる。
 このような考えに基づいてプロバイオティクスによるアレルギーの予防法確立が研究されている。
 アレルギーモデル動物に、プロバイオティクスを投与すると、アレルギーが起こりやすい状態(Th2)からアレルギーを起こしにくい状態(Th1)に回復することが明らかにされている。それに伴い、アレルギー発症に直接関わる免疫グロブリン(IgE)も低下した。
 また、ヒトにおいても、プロバイオティクスを妊婦、新生児に投与したところ、アトピー性皮膚炎の発症率が半減したとの報告が出され、プロバイオティクスが有効であることが確認された。
 しかし、菌の種類や量を変えると効果が認められなかったとの報告もあり、今後、詳細な検討が必要であろうと考えられる。
 これまでのところで腸内乳酸菌とその生体との相互作用について現在までの成果について触れた。これをまとめたものを図4に示した(図4)。
図4 腸内乳酸菌と腸管免疫

今後の腸内乳酸菌研究について

 以下に今後期待される乳酸菌の基礎研究と応用研究について述べる。基本的には乳酸菌をわれわれの健康に役立てるための研究が重要である。

@腸内乳酸菌の構造と機能
 まず、腸内乳酸菌に関する基礎的な分子生物学的研究が重要である。
 乳酸菌の特性である乳酸発酵については充分な研究が行なわれていると考えられるが、さらに基礎応用についての精細な研究が必要であろう。現在、ビフィズス菌やラクトバチルス菌の特性、たとえばオリゴ糖の資化性については漸く分子レベルで明らかになりつつあり、その研究成果が腸内微生物相の形成機構の解明に役立つことになると考えられる。そして、実用上の問題ではどのようなオリゴ糖が、プレバイオティクスとして有効かなどの解明に貢献すると考えられる。

A腸内乳酸菌の遺伝子
 ビフィズス菌やラクトバチルス菌については、その遺伝子構造の全貌が明らかになりつつある。これらの成果は単に遺伝学的な意義だけではなく、さまざまな面で重要である。
 たとえば、遺伝子に関する情報は宿主との共生、腸内微生物間の共生、また宿主の免疫系(特に腸管免疫系形成への関与)、神経・内分泌系との相互作用を解明するうえで、大いに役立つと考えられる。

B共生のしくみとその利用
 次に、腸管免疫系との関係では、この免疫系は病原菌は排除するが、腸内乳酸菌とは友好的に共生している。しかし、この共生関係がくずれ、腸内乳酸菌が減少すると腸管免疫系は異常をきたし、アレルギーをはじめ感染症のリスクが増大することになる。
 したがって、腸内乳酸菌と腸管免疫系との共生の機構はどのようになっているのかについての研究は今後重大な課題である。なぜなら、腸内乳酸菌のもつ共生する力が実はこれをプロバイオティクスとして用いた場合の生体に対する有益な力となるからである。腸内乳酸菌のもつ免疫系を正常に動くよう補助する力、しかしながら、自分を排除させないよう免疫系の過敏反応を抑制する力、そして、それに伴う腸管に生じた損傷を修復する力は、すべてプロバイオティクスとして利用する場合に必要な力である。

C菌間の共生関係と疾病
 腸内乳酸菌と他の腸内細菌間の数のバランス(菌間の共生状態)の変化が生体の生理状態に大きく影響を与えることが知られている。
 これを解明するために、腸内微生物相の変動に関する厳密な解析と、それと対応した厳密な疾病診断、そして患者の病因遺伝子の解析などが行なわれつつあるが、さらに推進されるべきであろう。

D腸内乳酸菌の作用の分子細胞学的研究
 腸内乳酸菌が生体の調節系(免疫系、神経系、内分泌系など)に作用した場合のそれらの機能を担っている細胞の遺伝子、たんぱく質の変動を網羅的に調べる研究も大いに進むであろう。この解析法はデータの集積が完全になれば生体機能の正常と異常間の差が明らかになり、腸内乳酸菌の有益性をより科学的に実証するのに役立つであろう。

E腸内乳酸菌の代謝産物の解析
 また、腸内乳酸菌、そしてそれ以外の腸内細菌が食品成分をどの様に代謝するかの課題も実用的にはその重要性は高い。
 腸内乳酸菌が有益菌とされている最も重要な点は乳酸を生産することではあるが、それ以外に生産する物質についても生体の健常性の維持に重要な意味をもっているからである。
 以上述べたような研究が展開すれば腸内乳酸菌は今まで以上にわたしたちの幸せに役立ってくれると確信している。

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